Formou-se em 1921 na Escola Nacional de Belas Artes como Engenheiro-Arquiteto.

Começou a trabalhar no início da década de 20 como desenhista para a firma de arquitetura Rebecchi, mas logo em 1922 abre o seu primeiro escritório com o colega Fernando Valentin e realiza seu primeiro projeto de residência, a casa Chamberland.

Em 1926, viajou para a Europa, onde ficou durante um ano, e teve a oportunidade de conhecer pessoalmente os trabalhos de Le Corbusier.

Após a revolução de 1930, ele é indicado diretor da ENBA na qual procurou introduzir uma nova tendência de pensamento, mas sua curta passagem pela direção, de dezembro de 1930 a setembro de 1931, foi um episódio conturbado devido à forte oposição dos setores acadêmicos do corpo docente.

Em seu escritório privado, no Rio de Janeiro, produziu incontáveis projetos públicos e privados, como: casa de campo de Fábio Carneiro de Mendonça, casa E.G. Fontes (1930), casa Carmem Santos, casa Maria Dionésia, casa Álvaro Osório de Almeida, casa Genival Londres e chácara Coelho Duarte. De 1931 a 1933, trabalhou em sociedade com Gregori Warchavchik realizando obras como a residência Alfredo Schawrtz (1932), e o conjunto de casas populares de Gamboa (1933). Projeta a vila Monlevade em 1934 e em 1935 leciona junto à universidade do distrito federal. Profundo admirador de Le Corbusier, escreve, em 1934, Razões da Nova Arquitetura - seu principal ensaio sobre arquitetura moderna. Lúcio Costa teve papel central na realização da sede do Ministério da Educação e Saúde, 1936-45, tendo chefiado a equipe encarregada do projeto definitivo (Jorge Moreira, Carlos Leão, Affonso Eduardo Reidy, Ernani de Vasconcellos, Oscar Niemeyer), sendo responsável pela vinda de Le Corbusier ao Brasil em 1936 para opinar sobre a obra. Dessa época são suas primeiras experiências como urbanista: sob direção do Le Corbusier, participou da elaboração de um plano para a Cidade Universitária do Rio de Janeiro, na Quinta da Boa Vista.

Com a criação em 1937 do Instituto do Patrimônio Histórico e Artístico Nacional, IPHAN, assumiu a direção da Divisão de Estudos de Tombamentos onde permaneceria até a sua aposentadoria em 1972.

Em 1938, obteve primeiro lugar no Concurso para o Pavilhão do Brasil na Feira Internacional de Nova Iorque. Impressionado com as qualidades do projeto de Oscar Niemeyer, que havia ficado em segundo lugar, convidou-o a participar do desenvolvimento da obra. Desde a sua entrada para o IPHAN, não manteve mais escritório profissional.

Dentre suas realizações arquitetônicas, destacam-se: na década de 40, o Banco Aliança, o Park Hotel-Friburgo (1940), as residências: Roberto Marinho, Argemiro Hungria Machado, do Barão de Saavedra e a casa de Heloísa, em 1942, e ainda o Conjunto de três prédio de apartamentos do Parque Guinle (1948 e 1950). De 1952-53, participou juntamente com Walter Gropius, Le Corbusier, Sven Markelius e Ernest Rogers, da Comissão dos Cinco, encarregada em opinar sobre os projetos para a sede da Unesco em Paris, e realizou o anteprojeto da Casa do Brasil na Cidade Universitária de Paris (1953) - desenvolvido por Le Corbusier. Em 1956, projeta o prédio para a sede social do Jóquei Clube brasileiro.

Em 1957, Lúcio Costa venceu o Concurso para o Plano Piloto para a nova capital do país, Brasília, estabelecendo-se definitivamente como Urbanista. Sua proposta, escolhida entre outras vinte e seis, respondia com precisão á intenção explícita do Presidente Juscelino Kubitschek, de construir uma cidade para o automóvel. Outros projetos urbanísticos: projeto urbano-paisagístico para o Outeiro da Glória, 1959 e o Plano Piloto para a urbanização da Barra da Tijuca e baixada do Jacarepaguá, Rio de Janeiro, 1969 parcialmente construída. Além de vários estudos para habitações populares, como o Conjunto Habitacional de Alagados (1973), em Salvador, Bahia e as quadras econômicas de Brasília (1985) e projetos como o Largo do Boticário, no Rio de Janeiro, o Museu de Ciência e Tecnologia, o parque da Catacumba, em 1979, entre outros.